Kayseri’de şehrin fiziki yapısında büyüme yönünde bir değişiklik Cumhuriyetten sonra gözlenmeye başlamıştır. Kayseri Cumhuriyet ile birlikte hızlı bir başlangıç yapmıştır. Kayseri’deki ilk büyük sanayi tesisi olan ve aynı zamanında ülkemizin ilk uçak fabrikasının 1926 yılında kurulmasıyla kentte hızlı bir gelişme görülmüştür. Hangarlar ve pist alanlarından oluşan tesis Kayseri’nin güney bölümünde kurulmuş ve oldukça büyük bir alan kaplamaktaydı.
Yine 1928 yılında Kayserili girişimcilerce kurulan Kayseri ve Civarı Elektrik Türk Anonim Şirketi yurdun büyük şehirlerinde bile elektrik yok iken Kayseri, Bünyan ve Talas ilçelerine elektrik sağlamaya başlamıştır.

Bu gelişmelerin ardından 1927 yılında ulaşım için dev bir adım atılmış Ankara-Kayseri demiryolu bağlantısı sağlanmıştır. 1930 yılında, Cumhuriyet ile beraber önem verilmeye başlanan arkeoloji çalışmaları ve müzecilik önem kazanmış, Kültepe’de çıkan eserlerin birikimi ile Kayseri Müzesi Hunat Hatun Medresesi’nde açılmıştır.

1930’lı yılların hemen başında demir ağlar örülmeye devam etmiş Kayseri-Sivas ve Ulukışla-Kayseri demiryolu bağlantısı sağlanmıştır. 1935'te açılan Sümerbank Kayseri Bez Fabrikası sanayileşen ve gelişen Kayseri’nin diğer emareleri olmuştur.

Bu dönemden sonra 1950’li yıllara kadar geçen yıllar İkinci Dünya Savaşı’nın buhranlı dönemidir ve ülke ekonomisindeki hızlı gelişme bıçak gibi kesilmiştir. 1940’lı yıllarda kentin ilk imar planı düzenlenmiş ve Devlet Hastanesi açılmıştır.

1950'den sonrası, Kayseri'de şehirleşme ve nüfus açısından adeta bir patlama yaşanmıştır. 1950'de 65.488 olan nüfus, 1960'da 102.596, 1970'de 160.985'e ulaşmıştır. Bunun başlıca sebebi hızlı sanayileşme ve onun getirdiği yoğun göç almaya olgusudur.

1950 yılından itibaren Kayseri’de eski mahallelerde yapılar yıkılarak yerine, ızgara planlı merkezi iş alanları (banka, büro, işhanları) yapılmıştır. Surların kuzey tarafında yer alan seyrek dokulu eski mahalleler ise yerlerini yavaş yavaş apartman bloklarına bırakmıştır. Ancak burada Türkiye’nin hemen hemen her kentinde karşılaşıldığı gibi tarih ve kültür es geçilmiştir. Selçuklu medeniyetinin başlıca eserlerini barındıran Kayseri’de, eski ve yeni iç içe girmiş, tüm abidevi tarihi eserler yüksek binaların arasında kaybolmuşlardır. Kent siluetindeki bu hızlı değişim ülkemizdeki hızlı şehirleşmenin olumsuz sonucudur.

1950'li yıllarda yeni yerleşim bölgeleri açılmış ve bir sanayi sitesi kurulmuştur. Düzenli bir sitenin oluşturulmasıyla şehir merkezinde yer alan küçük atölyeler ve orta ölçekli sanayi tesisleri tümüyle buraya taşınmıştır. Söz konusu sanayi sitesi, aynı zamanda Türkiye'de bu konudaki ilk örneklerden biridir.

Bu dönemde belediyenin öncülüğünü yaptığı imar hareketlerinden bir diğeri de, 1957 yılında Sahabiye Mahallesi'nde yaptırılan "Belediye Blokları"'dır. Burası da yine şehirdeki ilk toplu konut alanları arasındadır.

1970 yılında yapılan nüfus sayımında Kayseri nüfusu 160.985 olarak belirlenmiştir. Günümüzde 800.000 yaklaşan nüfusu ile kent merkezi, nüfus açısından ülke değerlerine göre dan iki kat daha hızla büyümüştür. Ancak buna rağmen Kayseri il merkezi geniş caddeleri planlı bir şehircilik anlayışı ile tartışmasız ülkemizin en başarılı yeridir.