Anadolu birliğini sağlamak amacı ile zorlu mücadeleler yapan iyi idareciliği, heybet ve adaleti ile tanınan II. Kılıcarslan, en büyük rakiplerinden olan Danişmendli Yağıbasan'ın 4 Ağustos 1164'te ölmesi ile 1165 yılından itibaren Darende-Delük bölgesini ve 1169'da da Kayseri ve Zamantı bölgesini alarak Selçuklu hanedanı dönemini yeniden başlatmıştır. Ancak siyasi bir hata yaparak ülkeyi iki oğlu arasında paylaştırması (586/1190) Anadolu birliğini yeniden tehlikeye sokmuştur. Çünkü bu olay şehzadeler arasında müthiş bir rekabet ve mücadelenin sebebi olmuş yörede kargaşaya yol açmıştır.

Nureddin Sultan Şah'ın hissesine düşen Kayseri de bu kargaşaya sahne olur, Aksaray ve Sivas meliki kardeşi Melik Kutbeddin'in bir gezinti sırasında Kayseri'ye uğramış gibi yaparak, kardeşi Melik Nureddin'i öldürerek başını adamlarının önüne atması ve kaleyi ele geçirmek istemiştir. Ancak Kayseri halkı bu oldu bittiye şiddetle karşı çıkmışlar, fakat sonra bazı şartlarla durumu kabul edip şehri teslim etmek zorunda kalmışlardır.

Şehrin ileri gelenlerinden ve Melik Nureddin Sultanşah'ın emirlerinden İhtiyarüddin Hasan ismindeki nüfuz sahibi, iyiliksever bir zatın yine Kutbeddin tarafından öldürülmesi Kayseri halkının Kutbeddın'e karşı çıkmalarına sebep olmuş, bunun üzerine Kutbeddin de adı geçen emirın naaşını kendi yaptırdığı medresesinin (Hoca Hasan Medresesi) içine gömdürmüştür.

1196 yılında Rükneddin Süleyman Şah'ın, kendilerine önemli görevler vermiş ve yerlerinde bırakmak vaadiyle diğer kardeşlerini ikna etmiş, Anadolu birliğini yeniden tesis etmiştir. Rükneddin Süleyman Şah ordusuyla Sivas, Kayseri ve Aksaray'ı alarak Konya'yı kuşatmış, dört ay süren kuşatma sonunda Gıyaseddin Keyhusrev'in hayatına dokunmamak şartıyla Selçuklu tacını tek başına giymiştir. Ancak kısa bir süre sonra 1204 yılında şiddetli bir hastalığa tutularak bir hafta içinde ölmüştür.

Süleyman Şah'dan sonra Gıyaseddin Keyhusrev, 1205 yılında  dokuz yıllık bir ayrılıktan sonra tahtına yeniden kavuşmuştur. Sultan Gıyaseddin diğer kardeşleri gibi iyi yetiştirilmiştir.  Alimleri ve kadıları himaye eden Sultan Gıyaseddin, Kayseri'de 602(1205) yılında kız kardeşi Gevher Nesıbe adına Şifâiye Medresesi'ni, bitişiğine de kendisi adına da bir tıp medresesi yaptırmıştır.

Gıyaseddin Keyhusrev'in Bizanslılar ile yaptığı savaşta 1211 yılında şehit olması üzerine devlet ileri gelenleri büyük oğlu İzzeddin Keykavus'u, Vali bulunduğu Malatya'dan Kayseri'ye davet etmişler. Bunun üzerine İzzeddin beş gün içinde Kayseri'ye ulaşmıştır. Devlet erkânı ve halk sultan'ın elini öperek kendisine biat etmilerdir.

Hükümdarlığı esnasında Alaeddin Keykubad ile taht kavgasına girişen İzzedin Keykavus, Aleaddin Keykubat'ın sığındığı Ankara Kalesi’ni kuşaratak onu teslim almış ve Malatya’da bir kaleye hapsettirmiştir. Böylece hakimiyetini sağlamlaştırıp iç karışıklıkları bitiren İzzeddin Keykavus Ermeni Kralı II. Leon ile savaşaraş Karaman Ulukışla ve Ereğli’yi geri almıştır. Sonra Maraş’a girerek Leon’u yenen hükümdar 20.000 dinar altın haracı karşılığında onu affetmiştir.

İzzeddin Keykavus yeni bir sefer için 1219 yılında Malatya'ya geldiği sırada hastalanmış, 1220 yılı başlarında vefat etmiştir. Sivas’ta inşa ettirdiği Darüşşifa’da hazırlattığı türbesinde gömülüdür.

Saltanatı boyunca hudutlar genişletilmiş, önemli limanlar fethedilmiş, çok miktarda kervansaraylar, camiler, medrese ve kale surları yaptırılmıştır. Kayseri'de de Gülük Camii, ve Yoğunburç onun zamanında yaptırılmıştır.

Ağabeyi İzzeddin Keykavus'un ölümünden sonra devletin ileri gelenleri, Alâeddin Keykubad'ın sultan olmasına karar vermişlerdir. Selçuklular zamanında Sivas ve Kayseri birer hükümet merkezi kabul edildiği için Sultan Alâeddin, Kayseri'ye çok büyük bir debdebe ve azametle girmiş ve Kayseri'de taht törenleri yapıldıktan sonra Aksaray yolu ile Konya'ya giderek tahta oturmuştur.

İzzedin Keykavus’un genişleme ve büyük devlet haline gelme siyasetine devam eden Aleaddin Keykubat, önce Ermenilerin elindeki Kalonoros Kalesini almış ve şehre ismine atfen Alaiye (günümüzde Alanya) ismi verilmiştir. Alaeddin Keykubad bu kentte bir tersane ve tophane kurdurmuş ve kentin kalesini yeniden yaptırmıştır. Tüccarların karada Ermenilerin, denizde Avrupalı korsanların saldırılarına uğraması üzerine İçel'den Antalya'ya kadar bütün kıyı şeridini topraklarına katmıştır.

Trabzon Rum İmparatorluğunun gücünü kırmak için Sinop’ta bir donanma inşa ettirmiş ve Kastamonu emiri Hüsameddin Çoban’ı Karadeniz donanmasıyla Kırım Seferine göndermiştir. Emir Çoban önemli bir ticaret şehri olan Sudak’ı fethetmiştir. Ruslar Sudak’ın Selçuklu hakimiyeti altına girmesini tanımak zorunda kalmışlardır.

Moğolların Anadolu’ya girmesi tehlikesi karşısında 1226'da Eyyubilerle ilişkilerini geliştirmiştir. Erzincan, Kemah ve Şebinkarahisar’ı devletine katmış, Trabzon İmparatorluğu’yla ittifak kuran Celaleddin’i 1230’daki Yassı Çemen Savaşı’nda ağır yenilgiye uğratarak Erzurum’u kolayca ele geçirmiştir.

Gergoman Noyan komutasındaki Moğollar Sivas’a kadar gelerek, her yeri yakıp yıkmışlar, Selçuklu kuvvetleri Moğolları Erzurum’a kadar takip ettiyse de yetişememiştir. Ve buna karşılık Gürcistan’a sefer düzenlenmiştir. Bazı kaleler, Anadolu Selçuklu Devleti'ne geçmiştir.

Moğol tehlikesini gören Alaeddin Keykubad, doğu sınırlarını sağlamlaştırmıştır. Bu sağlamlaştırma esnasında Ahlat fethedilmiş ancak bu fetih, Eyyubilerle arasının bozulmasına yol açmıştır. Eyyubilerin gönderdikleri orduyu, Torosların güneyinde yenerek, Harput ve Urfa’yı da Selçuklu topraklarına katmıtır. Vefatından önce gelen Moğol elçilerini ustaca idare ederek, Anadolu’yu Moğol istilasından kurtarmıştır. Anadolu Selçukluları'nın şanlı hükümdarı 1237’de Kayseri’de vefat etmiştir.

I. Alaeddin Keykubad'ın büyük oğlu olan II. Gıyaseddin Keyhüsrev 1228'de Mübarizeddin Ertokuş'la birlikte Erzincan'a gönderilmiştir. Babasının kendisinden küçük olan kardeşi İzzeddin Kılıç Arslan'ı veliahtlığa atamasına karşın, babasının ölümü (1237) üzerine Sadeddin Köpek önderliğindeki bazı emirlerin desteğiyle Anadolu Selçuklu tahtına çıkmıştır.

Kardeşinin tarafını tutan Harezm emirlerine karşı mücadeleye girişmiş, rakiplerini etkisiz duruma getirdikten sonra Anadolu Selçuklu tahtı üzerinde hak iddia eden Sadeddin Köpek'i öldürtmüştür. 1240'ta Diyarbakır’ı sınırlar içine katmıştır. Onun zamanında Moğolların önünden kaçarak Anadolu'ya sığınan göçebe Türkmenler, Anadolu'daki yerleşik devlet düzeni içinde yeni sorunlar yaratmaya başlatmış ve  Baba İshak'ın başlattığı Babai ayaklanması bastırmıştır. Ama devletin gücünü önemli ölçüde sarsılmış ve Anadolu Selçuklularının zayıflamasından yararlanan Moğollar 1242'de Erzurum'u ele geçirmişlerdir.

Türk tarihinin önemli savaşlarından olan Kösedağ Savaşı'nda da Anadolu Selçuklu ordusu yenilgiye uğramışve II. Keyhüsrev savaştan sonra Batı Anadolu'ya kaçmıştır. Moğollarla barışın sağlanmasının ardından Konya'ya dönen sultan bundan sonra devlet işlerini bütünüyle veziri Şemseddin İsfahani'ye bırakmıştır.

Moğol istilası, Türkler için Anadolu’da olduğu kadar Türkistan, Irak, İran, Horasan gibi tüm yerlerde bir yıkım olmuş, bu dönemde insanlık ve Türklük açısından büyük yaralar açılmış, ortaya çıkan medeniyet büyük zararlar görmüştür. Anadolu'nun bütün zenginlikleri Moğol hanlarına taşınmıştır.

Anadolu’da göstermelik Selçuklu hükümranlıklarına karşın tüm hakimiyet Moğollar veya onların adlarına atadıkları kişilerde olmuştur. Müiniddin Pervane de bu dönemde Moğol Hükümdarı Hülagu'nun güvenini kazanmıştır. Moğol Hanı Hülâgu'nun, "Bundan böyle bir mesele için Muinüddın'den başka kimse gelmesin" sözü ile mutlak hakimiyetini kuran Pervane, 1262'den 1277'ye kadar Anadolu'da tek söz sahibi olmuştur.

Muinuddin Pervane Moğolların tarafında görünüp onları Anadolu’dan uzak tutmaya çalışmıştır. Onun bu siyaseti yerli halk nezdinde ihanet olarak görülmüş ve çeşitli isyanlara sebep olmuştur. 1276 yılında çıkan Hatıroğlu Şerefeddin Mesud isyan bunlardan biridir.

Bunun yanında Memlük Sultanı Baybars ile de ilişki içinde olan Muiniddin Pervane onu Moğollara karşı  Anadolu’ya sefer yapmaya ikna etmiştir. Memluklar Anadolu’ya gelerek Moğolları yenmişler ancak çok fazla kalmadan geri dönmüşlerdir. Bu işbirliğinin Moğollarca duyulması üzerine Pervane ve adamları 1277 yılında Aladağ'da öldürülmüşlerdi.

1265'ten itibaren Anadolu'da idare Moğol Beylerine geçmiştir. Abaka Han, Baybars'ın Anadolu seferlerinden itibaren kendi kardeşi Şehzade Kongurtay'ı büyük kuvvet ve salâhiyetle
Rum Emir-i Leşkeri tayin etmiştir. Vergi hususunda damga usulü konarak ve Moğol mâli teşkilâtı faaliyete geçmiştirlar. Kayseri'nin vergisi 140.000 altın olarak belirlenmiştir. Memleketin değişik bölgelerine yedi Moğol aşireti, güvenliği sağlamak maksadı ile yerleştirilmiştir.  Bu birlikler, Timur istilasına kadar kalmışlar ve sonrasında Timur tarafından geri götürülmüşlerdir.

Moğol istilası, Anadolu'ya karanlık ve korkulu günler yaşatmış, Anadolu Selçukluları Devleti'nin çökmesine sebep olmuştur.

Pervane Muinüddin'den sonra 1277'den 1343'e kadar yönetim Eretnalılar'a kadar Moğolların (İlhanlılar) atadıkları valiler ve göstermelik Selçuklu sultanlarının idaresiyle geçer. Son Selçuklu sultanı II. Mesud da 1308'de Kayseri'de ölmüştür.

Selçuklular zamanında Kayseri'de bir çok eser vücuda getirilmiştir. Giyasiye ve Şifaiye Medreseleri, Hunat Hatun Külliyesi, Sultan Hanı, Karatay Hanı, Avgunlu Medresesi, Sahibiye Medresesi, Hoca Hasan Medresesi, Hacı Kılıç Camii ve Medresesi ve Han camii gibi bir çok eser Kayseri'ye kazandırılmıştır.